Überblick über den Vorbereitungsprozess für die ADC-Arzneimittelherstellung
Laut den neuesten Daten zur globalen Krebsbelastung für 2020, die von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlicht wurden, ist China zu einem wahren „Krebsland“ geworden.
Im Jahr 2020 wird es weltweit 19,29 Millionen neue Krebsfälle geben, davon 4,57 Millionen neue Krebspatienten in China, wobei 2,48 Millionen Männer und 2,09 Millionen Frauen 23,7 % der weltweiten Krebslast ausmachen Die Zahl der neuen Krebsfälle übersteigt bei weitem die Zahl der neuen Krebsfälle im Rest der Welt. Im Jahr 2020 wurden weltweit 9,96 Millionen Krebstodesfälle gemeldet, davon 3,00 Millionen Todesfälle in China, wobei 1,82 Millionen Männer und 1,18 Millionen Frauen 30 % der weltweiten Krebstodesfälle ausmachten.
Weltweit wird erwartet, dass die Krebslast im Jahr 2040 im Vergleich zu 2020 um 50 % ansteigen wird, während die Zahl der brandneuen Krebsfälle aufgrund der zunehmenden Alterung der Bevölkerung fast 30 Millionen erreichen wird.
Angesichts der hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrate ist die Entwicklung wirksamer Antitumormedikamente, die das aktuelle Stadium der Tumorbehandlung verbessern und das Überleben der Patienten verlängern können, dringend erforderlich und mittlerweile zu einem der Hauptziele weltweiter Entwickler neuer Arzneimittel geworden. In den letzten Jahrzehnten haben zielgerichtete Therapien aufgrund ihrer kontrollierten Heilwirksamkeit und Sicherheit zunehmend Aufmerksamkeit von Forschern erhalten. Antikörper sind natürlicherweise im Immunsystem des Körpers vorhanden, und Antikörpermedikamente sind natürlich zu einem der Forschungsschwerpunkte geworden. Gemessen an der weltweiten Arzneimittelverkaufsliste der letzten Jahre haben sich Antikörper-gekoppelte Arzneimittel äußerst schnell entwickelt und weisen gute Marktaussichten auf.
Antikörpergekoppelte Medikamente (ADC) sind eine neue Art hochwirksamer Biopharmazeutika, die Antikörper über Linker mit biologisch aktiven zytotoxischen Ladungen kleiner Moleküle verbinden. Dies ist eine der sich in den letzten Jahren am schnellsten entwickelnden Medikamentenklassen in der Onkologie und hat sich inzwischen zu einer entwickelt eine bahnbrechende Richtung in der Forschung und Entwicklung von Antitumormitteln ein und schlägt ein neues Kapitel in der Behandlung von Tumoren auf.
Unter ihnen können Antikörper Tumorantigene mit hoher Spezifität erkennen, und nach intravenöser Verabreichung werden die Medikamente über die Blutzirkulation im Tumorgewebe verteilt und binden an Tumoroberflächenantigene. Die Komplexe aus ADCs und Antigenen unterliegen einer Endozytose, wodurch die zytotoxische Last kleiner Moleküle, die sie enthalten, internalisiert wird werden in Tumorzellen transportiert und zu Lysosomen transportiert, wo sie in einer hocheffizienten und aktiven Form freigesetzt werden, die durch DNA-Schäden oder Hemmung der Mikrotubuli-Synthese die Apoptose von Krebszellen induziert. Aufgrund der doppelten Vorteile des hohen Targetings monoklonaler Antikörper-Medikamente und der hohen Zytotoxizitätsaktivität im Tumorgewebe können ADC-Medikamente Tumorzellen effizient abtöten und verletzen, mit geringeren Nebenwirkungen als Chemotherapeutika und einer besseren Wirksamkeit als herkömmliche Antikörper-Tumor-Medikamente Der Hotspot der Forschung und Entwicklung innovativer Tumormedikamente in den letzten Jahren.
Herstellungsprozess von ADC-Medikamenten
Der ADC-Produktions- und -Vorbereitungsprozess ist komplex. Je nach Kopplungsmethode und -prozess kann der Gesamtprozess grob in drei Schritte unterteilt werden: Produktion monoklonaler Antikörper, Herstellung zytotoxischer Arzneimittel/Linker sowie Herstellung der ADC-Stammlösung und -Zubereitung.
Produktion monoklonaler Antikörper: Antikörpermoleküle sind die Kernbestandteile von ADC-Arzneimitteln, und ihre Aktivität ist entscheidend für die Wirksamkeit des Arzneimittels. Im Produktionsprozess muss zunächst das Antikörpermolekül aktiviert werden. Chemische Methoden wie der Einsatz von Aktivatoren (z. B. Sulfonate) oder rekombinante Antikörper-Engineering-Techniken werden üblicherweise eingesetzt, um spezifische funktionelle Gruppen des Antikörpermoleküls mit Linkern oder Toxinen zu koppeln. Das aktivierte Antikörpermolekül weist eine höhere Reaktivität auf und kann spezifisch an das Zielantigen binden.
Zytotoxische Arzneimittel/Linker-Produktion: Die Kopplung von Linker-Toxin an Antikörper ist einer der Schlüsselschritte bei der Herstellung von ADC-Arzneimitteln. Ein Linker ist eine Chemikalie, die einen Antikörper mit einem Toxinmolekül verbindet, normalerweise einer Verbindung mit hoher Affinität, hoher Stabilität und geringer Toxizität. Das Toxinmolekül wird verwendet, um die Zielzelle abzutöten oder ihr Wachstum zu hemmen. Durch die Brückenfunktion des Linkers werden die Antikörper- und Toxinmoleküle gekoppelt, um den Wirkstoff des ADC-Arzneimittels zu bilden. Die Strategie und der Prozess der Kopplungsreaktion, die wichtige Qualitätsmerkmale wie die Menge der Arzneimittelbeladung und die Art der Arzneimittelbeladungsverteilung bestimmen, stehen in direktem Zusammenhang mit der Wirksamkeit und Sicherheit von ADC-Arzneimitteln. Eine ideale ADC-Kopplungsstrategie oder -Technologie muss die folgenden Eigenschaften aufweisen: A. Die chemischen Bindungen oder Gruppen im Bindungsteil des Antikörpers und des kleinen Moleküls sollten ausreichend stabil sein, um ihre Stabilität im Kreislaufsystem zu gewährleisten; B. Die Kopplungsstelle beeinträchtigt nicht die Funktion des Antikörpers, insbesondere die Spezifität und hohe Affinität der Bindung an das Zielantigen. C. Die am Kopplungsprozess beteiligte Reaktion muss ausreichend selektiv und reaktiv sein und gleichzeitig sollte es einfach sein, die Arzneimittelbeladung und die Arzneimittelbeladungsverteilung zu kontrollieren.
Aktuelle ADC-Kopplungstechnologien können allgemein in zwei Kategorien eingeteilt werden. Eine davon ist die Kopplungstechnologie (nicht ortsspezifische Kopplung), die durch die Verwendung natürlich reaktiver Aminosäurereste in der Antikörpersequenz vermittelt wird (z. B. die Seitenketten-Aminogruppe von Oberflächenlysin und die Ersatzgruppe der Disulfidbindung zwischen den Ketten). Reduzierung), die von 13 Arten der derzeit auf dem Markt befindlichen ADC-Medikamente übernommen wird; Eine andere Art der Kopplungstechnologie besteht darin, durch chemische Modifikation, gentechnische Technologie oder Enzymmodifikation eine reaktive Gruppe in die spezifische Stelle des Antikörpers einzuführen und diese dann mit einem kleinen Toxinmolekül zu koppeln, um eine ortsspezifische Kopplungstechnologie (gezielte Kopplung) zu realisieren. . Zu diesen Techniken gehören die künstliche Insertion von Cysteinstellen, die Insertion von nicht-natürlichen Aminosäurestellen, enzymvermittelte und N-Glykosylierungs-vermittelte Kopplung usw.
Herstellung von ADC-Vorräten und -Präparaten: Der letzte Schritt bei der Herstellung von ADC-Arzneimitteln besteht in der Herstellung von ADC-Vorräten und -Präparaten. Der Reinigungsschritt entfernt ungekoppelte Antikörper-, Linker- und Toxinmoleküle sowie Verunreinigungen und Nebenprodukte, die während des Reaktionsprozesses entstehen. Der Reinigungsprozess nutzt üblicherweise verschiedene chromatographische Techniken (z. B. Gelchromatographie, Ionenaustauschchromatographie usw.) und Filtrationstechniken (z. B. Ultrafiltration, Nanofiltration usw.). Nach der Reinigung zeichnet sich das benötigte ADC-Arzneimittel durch hohe Reinheit und geringe Verunreinigungen aus und kann den Anforderungen einer klinischen Behandlung gerecht werden.
Wie aus dem Flussdiagramm der ADC-Arzneimittelproduktion und -vorbereitung ersichtlich ist, müssen sie alle durch Membranfiltrationstechnologie vervollständigt werden, sei es die Herstellung monoklonaler Antikörper, die Kopplung von Ladungen oder die Herstellung von ADC-Stammlösungen und -Zubereitung ( Klärung von Fermentationsbrühen, Pufferaustausch, Ultrafiltrationspenetration und aseptische Filtration usw.).
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